Acquaporine: bersaglio biomolecolare del rimedio omeopatico?

Le acquaporine (AQP) sono una famiglia di proteine di membrana che funziona come canali specifici per l'acqua e altre piccole molecole non ioniche. Il blocco del passaggio di ioni è finalizzato ad impedire la dissipazione del potenziale transmembrana.
Ricerche recenti inducono a ritenere che molti canali dell'acqua siano regolati da variazioni di pH, fosforilazioni e legami con proteine ausiliarie.

I canali dell'acqua
P. Agree nel 1990 scoprì il primo canale dell'acqua e lo identificò in una particolare proteina. Egli mise delle cellule in una soluzione acquosa e osservò che le cellule, che avevano la proteina in questione sulla loro membrana, assorbivano ed eliminavano l'acqua per osmosi, mentre in quelle che ne erano prive ciò non accadeva.

Agree, nei suoi esperimenti, verificò che gli ioni mercurio impedivano alle cellule di assumere e rilasciare acqua e dimostrò che il trasporto attraverso le acquaporine era impedito dal mercurio.

Le AQP sono proteine integrali di membrana con sei segmenti transmembrana elicoidali e le ricerche degli ultimi anni hanno evidenziato l'esistenza di numerosi tipi di acquaporine. Particolarmente studiate sono quelle presenti nel rene. Nei glomeruli renali circa il 70% dell'acqua è assorbita dall'acquaporina AQP1. Alla fine del tubulo renale un altro 10% è assorbito dall'acquaporina AQP2. L'ormone antidiuretico (ADH) stimola il trasporto di AQP2 nella membrana cellulare delle pareti tubulari e incrementa il riassorbimento di acqua.

Le proteine dei canali dell'acqua abbassano l'energia di attivazione della membrana per la permeabilità dell'acqua da 10-20 kcal/mol a <5 kcal/mol. Ciò consente un alto flusso dell'acqua attraverso il canale quando la membrana è sottoposta a pressione idrostatica od osmotica.
Lo studio della AQP1 ha confermato il modello a clessidra. Si è visto che la parte più stretta ha un diametro che corrisponde alla misura della molecola dell'acqua e si ritiene che le molecole di acqua passino in fila attraverso la parte più stretta del canale.

Il trasporto delle molecole di acqua attraverso le acquaporine è selettivo. Le molecole di acqua si orientano nel campo elettrico locale, formato dagli atomi delle pareti dei canali. I protoni (o piuttosto gli ioni H3O+) sono fermati a causa della loro carica positiva, in quanto la zona centrale del canale è carica positivamente.

Alcune AQP consentono il passaggio selettivo per composti non ionici, come glicerolo e urea.
L'AQP1 e molte altre AQP mostrano una forte concentrazione di cariche positive sul lato citoplasmatico e negative sul lato extracellulare. Forse questa forte carica, all'entrata del canale, forma dei filtri elettrostatici molto efficienti per prevenire il passaggio di ioni.

Il meccanismo di esclusione dei protoni nell'AQP è essenziale per mantenere il gradiente elettrochimico attraverso la membrana cellulare. Gli studi più recenti attribuiscono a motivi di origine puramente elettrostatica l'impossibilità di trasporto di H+ attraverso le acquaporine.

R. MacKinnon, studiando i canali ionici mediante cristallografia, ha potuto precisare i motivi della selettività dei canali e cioè perché possono passare gli ioni K+ ma non gli ioni Na+. Ciò dipende dal fatto che la distanza, tra gli ioni K+ e gli atomi di ossigeno nel filtro, è la stessa di quella presente tra gli ioni K+ e gli atomi di ossigeno nelle molecole di acqua che circondano gli ioni K+ quando questo è fuori dal filtro. Per tali motivi, gli ioni K+ possono scivolare attraverso il canale, mentre l'Na+, pur essendo più piccolo, ne è impedito. Infatti, la distanza tra ioni Na+ e atomi di ossigeno è inferiore rispetto a quella nelle molecole di acqua all'esterno della membrana cellulare e ciò gli impedisce l'entrata nel canale.

L'apertura e la chiusura dei canali ionici è regolata nelle cellule da un "cancello" in fondo al canale che apre e chiude una molecola "sensore" molto prossima al canale. Certi sensori reagiscono a determinati segnali, come un'aumentata concentrazione di ioni Ca2+, un voltaggio elettrico sulla membrana cellulare o legando certi tipi di molecole segnale. Il meccanismo consente che i canali ionici, connettendosi a diversi sensori, rispondano a un ampio numero di segnali diversi.

Acquaporine e rimedi omeopatici
Per valutare i possibili bersagli biomolecolari dei rimedi omeopatici ci si deve ricondurre ai risultati dei test ex vivo e in vitro. Questi mostrano che i medicamenti dinamizzati sono efficaci non solo nell'uomo, in altri mammiferi, anfibi, pesci, piante e batteri, ma anche negli organi isolati e nelle cellule. Pertanto, i bersagli primari di interazione dei rimedi omeopatici devono essere presenti sia nei viventi, sia nei tessuti isolati che nelle cellule.

Le molecole medicamentose o l'acqua strutturata hanno il primo contatto, per iniziare la loro azione, a livello della superficie cellulare. Infatti, i rimedi omeopatici producono un effetto non solo sulle cellule eucariote, ma anche sui procarioti. L'elemento in comune, in entrambi i tipi cellulari, è rappresentato dalla membrana citoplasmatica che potrebbe essere un possibile bersaglio biomolecolare delle potenze omeopatiche.

Tutte le membrane cellulari sono costituite da un doppio strato di lipidi e proteine associate. La componente lipidica è costituita da un doppio strato lipidico che fornisce la struttura di base e si comporta da base impermeabile. Le proteine mediano quasi tutte le altre funzioni e conferiscono le caratteristiche individuali a ogni tipo di membrana, diverse da caso a caso.

Le proteine integrali di membrana contengono uno o più regioni idrofobe che sono incluse nel doppio strato lipidico. Generalmente una catena polipeptidica attraversa il doppio strato lipidico come α elica. Le catene laterali idrofobiche degli amminoacidi, che formano un'α elica, entrano in contatto con le code idrofobiche delle molecole fosfolipidiche. Le parti idrofiliche del polipeptide formano legami a idrogeno tra loro, all'interno dell'elica. In alcune proteine integrali diversi segmenti transmembrana sono disposti a foglietto β ripiegato. Questa struttura è particolarmente importante in un gruppo di proteine transmembrana che formano pori, dette porine, le quali vengono riscontrate nella membrana esterna di molti batteri e anche dei cloroplasti e dei mitocondri.

Le funzioni di trasportare i soluti, o di trasmettere i segnali attraverso la membrana, richiedono l'esistenza di proteine transmembrana. Queste proteine sono quindi quelle che possono mediare molti cambiamenti e scambi di materia e di informazione tra le cellule e l'ambiente esterno.

I meccanismi di trasporto comprendono:
- la diffusione semplice (propria di piccole molecole apolari, come O2, CO2 ed etanolo),
- il trasporto passivo mediato da proteine secondo un gradiente di concentrazione e/o di carica (soluti polari o provvisti di carica),
- il trasporto attivo ( proprio di zuccheri, amminoacidi e ioni come Ca2+ e K+ ) che viene effettuato solo da proteine vettore, contro un gradiente di concentrazione o elettrochimico e associato all'idrolisi dell'ATP o al trasporto di Na+(cellule animali) o H+ (batteri, funghi e piante), secondo i loro rispettivi gradienti elettrochimici.

Le proteine di trasporto della membrana sono sempre proteine transmembrana e si dividono in:
- proteine carrier (soggette a un cambiamento conformazionale),
- proteine canale (canali ionici, porine e acquaporine).

In ogni caso, un rimedio omeopatico somministrato ad un organismo, sia nella cavità orale, sia sulla foglia di una pianta, sia in una coltura di batteri, viene prima di tutto in contatto con l'acqua che copre la superficie delle membrane biologiche.

Il fluido interstiziale forma l'ambiente in cui la maggior parte delle cellule del corpo sono immerse e l'acqua può essere considerata come un liquido continuo nella cellula e attorno alla cellula. Le potenze omeopatiche sono rappresentate da molecole di acqua in una particolare struttura e quindi dovrebbero, in primo luogo, interagire con il mezzo acquoso che avvolge le superfici intercellulari e intracellulari. È stato ipotizzato che i rimedi omeopatici, sotto forma di acqua strutturata, interagiscano con una delle proteine integrali di membrana ubiquitarie, ossia proteine presenti nei batteri, nelle piante, negli animali e nell'uomo. Una di queste proteine ubiquitarie è l'acquaporina che pertanto potrebbe essere il bersaglio primario delle potenze omeopatiche.

Yamada (2001), studiando l'acqua intracellulare delle cellule muscolari di rana mediante RMN, ha evidenziato che quest'acqua è strutturata e allineata lungo i miofilamenti e che lo stato di quest'acqua cambia al variare delle condizioni fisiologiche delle fibre muscolari. Inoltre, in situazioni patologiche l'acqua strutturata può assumere uno stato diverso.

Partendo da questi risultati si può ipotizzare che un rimedio omeopatico appropriato, ossia il simillimum, possa contenere l'acqua con una struttura complementare rispetto a quella 'disordinata' della cellula patologica e quindi sarebbe in grado di indurre cambiamenti nella struttura dell'acqua della cellula patologica, restaurando lo stato normale dell'acqua. Il cambiamento della struttura dell'acqua sarebbe ottenuto mediante un cambiamento del numero e della forza dei legami a idrogeno.

Da alcuni Autori è stato proposto un particolare modello di interazione tra rimedio omeopatico e superficie cellulare. Questo contempla che le proteine di membrana, o loro parti glicosilate, producano una cascata di eventi biochimici all'interno della cellula a seguito del contatto con il rimedio. Ciò potrebbe avvenire attraverso impulsi nervosi, a livello di neuroni sensitivi o, a livello delle varie cellule, attraverso la continuità del mezzo acquoso dei tessuti connettivi. Inoltre, come già riportato, è stato ipotizzato che le acquaporine, in quanto ubiquitarie, possano essere bersaglio dei rimedi omeopatici. Ossia il rimedio omeopatico potrebbe influenzare i processi regolatori delle acquaporine alterando così la permeabilità all'acqua della membrana citoplasmatica.

I carboidrati esercitano un ruolo nei processi di riconoscimento. Essi hanno molecole di acqua legate e potrebbero reagire con le molecole di acqua strutturata dei rimedi omeopatici, attivando specifici eventi a livello della membrana cellulare. Inoltre, i rimedi omeopatici, oltre ad essere preparati in diluizioni di etanolo in fase idroalcolica, vengono conservati in globuli di lattosio o saccarosio. Questi due carboidrati potrebbero servire non solo da veicoli neutri, ma potrebbero avere un ruolo attivo come molecole di informazione una volta combinati con i rimedi omeopatici.

Conclusione
Per concludere, può essere interessante riportare l'osservazione che acqua, zuccheri, amminoacidi ed etanolo sono le molecole presenti nelle forme di vita primitive. Le molecole di etanolo potrebbero aver stabilizzato strutture di molecole di acqua e gli organismi primitivi potrebbero aver sviluppato meccanismi in grado di sentire la presenza dell'acqua strutturata e di orientarsi in relazione ad essa a fini adattivi.
Le prime forme di vita si sono originate in ambiente acquoso e pertanto la regolazione dell'ingresso di acqua è stata una priorità per il loro adattamento e sopravvivenza. Le acquaporine e l'acqua strutturata in cluster potrebbero aver svolto un importante ruolo a questo fine e il rimedio omeopatico potrebbe avere un ruolo in questo meccanismo di difesa naturale degli organismi.

Per ulteriori approfondimenti su questo argomento si rinvia al testo Multidisciplinarietà in Medicina.

Bibliografia
Gasparini L. Multidisciplinarietà in Medicina. Metodologia, Scienze biomediche, Posizione dell'omeopatia in ambito scientifico. Edizioni Salus Infirmorum, Padova, 2011
Sukul N. C., Sukul A. Farmacologia delle Alte Diluizioni: Studi biochimici e fisici sul medicinale omeopatico. Edizioni Salus Infirmorum, Padova, 2006.